Cbz是最常用的氨基保護基之一（式1），其優(yōu)勢在于引入和脫除都很便利，而且Cbz保護基的引入通常使得保護產(chǎn)物易于結(jié)晶且穩(wěn)定性提高，易順利獲得結(jié)晶法純化。

式1

• Cbz保護基引入方法較多，最常用的方法是在堿性條件下與氯甲酸芐酯（Cbz-Cl）反應生成N-Cbz保護的氨基化合物（式2），除Cbz-Cl外，N-芐基琥珀酰亞胺碳酸酯Cbz-Osu、4-硝基苯基碳酸芐酯（Cbz-ONB）等活化酯也可用作芐氧羰基的引入試劑。

式2

• 使用Cbz-Cl在堿性條件下引入Cbz時，通常要控制pH在8~10之間，pH過低會導致Cbz-Cl分解，pH過高則可能會引起氨基酸消旋化。因此，堿在此過程中不僅充當縛酸劑中和產(chǎn)生的HCl，還要維持反應體系pH的穩(wěn)定，這在規(guī)模化生產(chǎn)上具有一定難度。Abell團隊開發(fā)了一種Na2CO3: NaHCO3=2:1的混合堿緩沖體系，能有效維持pH在8-10范圍內(nèi)，適用于多種手性氨基酸的Cbz保護（式3）。

式3

• 此外，Sureshbabu團隊開發(fā)了一種在仲酰胺氮上引入Cbz保護基的便捷方法（式4），在堿LiHMDS（雙三甲基硅基氨基鋰）的作用下，仲酰胺與Cbz-Cl反應順利實現(xiàn)N-Cbz保護。

式4

Cbz保護基在非堿性條件下同樣可以溫和、高效地進行N-Cbz保護。

Cbz-Cl/I2/MeOH

Varala團隊開發(fā)了一種碘催化的高效引入Cbz保護基的方法，催化量的碘單質(zhì)充當路易斯酸，在結(jié)構和電子特性差異顯著的胺類化合物中溫和、高效的引入Cbz保護基（式5）。

式5

Cbz-Cl/PEG-600

黃海洪教授團隊開發(fā)了一種高效、環(huán)保且具有化學選擇性的Cbz保護基引入的方法（式6），該方法以綠色低毒的PEG-600為反應介質(zhì)，脂肪胺和芳香胺與Cbz-Cl反應，均能以高收率得到相應的N-Cbz衍生物。

式6

Cbz保護基的脫除方法多樣，催化氫解是最主要的脫除方式。在底物含有其他敏感基團時，可考慮在酸性、堿性或其他條件下進行選擇性脫保護。

催化氫解包括催化氫化和轉(zhuǎn)移氫化，均適用于Cbz的脫除，通常情況下，在氫源足夠時會生成二氧化碳和甲苯；氫源不足的情況下，則會發(fā)生副反應，生成N-芐基保護的三級胺。若體系內(nèi)同時存在Boc2O，可實現(xiàn)N-Cbz保護一步轉(zhuǎn)化成N-Boc衍生物，且芐醚等易還原官能團不受影響（式7）。

式7

另外，Pd-C/NaBH4/MeOH的組合也是一種便捷的脫Cbz方法（式8），該方法順利獲得現(xiàn)場生成氫氣的方式，簡單快速的脫除Cbz，且對眾多常規(guī)保護基兼容性好。

式8

Cbz保護基在酸性條件下也很容易脫除，其中HBr/HOAc是常用的脫Cbz體系（式9），脫保護速度會隨HBr濃度增加而加快。

式9

同樣的，路易斯酸也可以用于脫N-Cbz保護，AlCl3/HFIP（六氟異丙醇）體系可以在硝基、雙鍵、芐基等敏感基團存在下，溫和、安全的選擇性脫去Cbz保護，具有很好的底物適用性（式10）。

式10

在某些特定環(huán)境下，堿性條件也可以實現(xiàn)Cbz保護基的脫除，如對于N,N’-雙Cbz保護的二嗪酸化合物可以在堿性條件下選擇性脫去一個Cbz保護基（式11）。另外，在較高濃度的氫氧化鈉溶液中，卡那霉素A的中間體可以選擇性的脫去特定位置如N-3’’位的Cbz保護基。

式11

除了上述提到的脫保護方法外，還有許多可以在特定條件下進行N-Cbz脫保護的方法，諸如低級醇（甲醇、乙醇等）可以用于脫去咪唑，吡唑類化合物上的N-Cbz保護基（式12），有機金屬試劑如n-Bu3SnH/AIBN體系，可以選擇性的脫去酰胺、含氮雜芳環(huán)的N-Cbz保護基，而脂肪胺等的Cbz保護不受影響。這些方法可作為常規(guī)脫Cbz方法的補充，本文不再詳述。

式12

總而言之，上述提到的脫Cbz方法各有優(yōu)缺點和適合場景，在復雜的有機合成反應中，保護基的引入和脫除需要根據(jù)具體反應底物的結(jié)構特點選用合適的合成策略。

參考文獻：

[1] 徐秋霞. 谷胱甘肽的化學合成研究[D]. 東華大學, 2010.

[2] Pehere, A. D.; Abell, A. D. An improved large scale procedure for the preparation of N-Cbz amino acids [J]. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1493-1494.

[3] Sureshbabu, P.; Azeez, S.; Kandasamy, J., et al. Synthesis of N-Cbz Amides and Their Applications in the Transamidation Reactions at Room Temperature [J]. Asian J. Org. Chem., 2022, 11.

[4] Varala, R.; Enugala, R.; Adapa, S. R.. Molecular Iodine-Catalyzed Efficient N-Cbz Protection of Amines [J]. J. Iran. Chem. Soc., 2007, 4, 370-374.

[5] Zhang, C. L.; Zhang, D. F.; Huang, H. H.; et al. A facile protocol for N-Cbz protection of amines in PEG-600 [J]. Chinese Chemical Letters, 2012, 23, 789-792. 

[6] Cameron, M.; Wilson, R. D. The unexpected formation of N-benzylated tertiary amines from their corresponding CBZ-protected precursors [J]. APPL CATAL A-GEN, 2000, 203, 307-310.

[7] Bajwa, J. S. One-Pot Transformation of Benzyl Carbamates into t-Butyl Carbamates[J]. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2955-2956.

[8] Sultane, P. R.; Mete, T. B.; Bhat, R. G. A Convenient Protocol for the Deprotection of N-Benzyloxycarbonyl (Cbz) and Benzyl ester groups[J]. Tetrahedron Lett., 2015, 56, 2067-2070.

[9] Vinayagam, V.; Sadhukhan, S. K.; Kumar, T. V. H.; et al. Mild Method for Deprotection of the NBenzyloxycarbonyl (NCbz) Group by the Combination of AlCl3 and HFIP[J]. J. Org. Chem., 2024, 89, 5665-5674.

[10] Papadaki, E.; Georgiadis, D.; Tsakos, M. A Reliable Enantioselective Route to Mono-Protected N1-Cbz Piperazic Acid Building Block[J]. Molecules, 2020, 25, 5939.

[11] Chen, G. H.; Pan, P.; Li, Z. J.; et al. Selective deprotection of the Cbz amine protecting group for the facile synthesis of kanamycin A dimers linked at N-300 position[J]. Tetrahedron, 2009, 65, 5922-5927.

[12] Song, G. Q.; Huang, X. F.; Yang, B.; et al. Easy Removal of N-carboxybenzyl (Cbz) Protective Group by Low Carbon Alcohol[J]. Lett. Org. Chem., 2016, 13, 177-180.

[13] Bennasar, M. L.; Roca, T.; Padullés, A. Chemoselective Radical Cleavage of Cbz-Protected Nitrogen Compounds[J]. Org. Lett., 2003, 5, 569-572.