Boc-酸酐的應用簡介

Boc-酸酐又稱為二碳酸二叔丁酯，分子式C10H18O5，分子量為218.25，沸點為185.2℃，其結構式如圖一所示。

圖一

Boc-酸酐在有機合成中往往用作引入叔丁氧羰基保護基，特別適用于氨基酸中氨基的保護[1]。廣泛應用于醫藥、蛋白質及多肽合成、生物化學、食品、化妝品等多種產品的合成中。本文將簡單介紹Boc-酸酐引入與脫除Boc保護基的方法和機理。

Boc保護基的引入

氨基上利用Boc-酸酐來上Boc的策略有很多，通常用到的無機堿為NaOH、NaHCO3；有機堿為三乙胺等；溶劑常為二氧六環、水或者醇。有些親核性低的胺需要加dmap作為催化劑。

例如，Joseph A.報道了利用2-氨基-1-(4-溴苯基)乙基-1-酮與Boc-酸酐在有機堿三乙胺下，常溫過夜攪拌就可以以幾乎定量的收率得到上Boc保護基的產物。反應條件溫和，收率高[2]。

圖二

而磺酰胺類的底物可能是由于磺酰基的強吸電子作用導致氨基的親核性不高，從而在上Boc的反應中需要加入催化量的dmap(4-二甲氨基吡啶)催化[3]，例如圖三。

圖三

當底物中同時含有兩個氨基時，上Boc的反應往往具有選擇性[4]。例如圖四，Boc-酸酐在碳酸氫鈉堿性條件下，以97%收率單一的在脂肪胺上Boc。這是因為脂肪胺的堿性、親核性強于芳香胺；而芳香胺鄰位鹵素氯是弱吸電子基團，進一步降低了芳香胺的親核性。

圖四

此外，文獻調研發現，在質子性溶劑中，例如甲醇、乙醇，有些脂肪胺或者芳香胺可以在不加堿的情況下，高收率的得到上Boc的產物[5]。例如圖五所示。 

 圖五

作者提出了可能的機理：在質子性溶劑存在的情況下，Boc酸酐可以與醇形成氫鍵，從而起到了活化羰基的作用。如圖六所示。

圖六

使用乙醇為溶劑時，除了無堿上Boc，還可以與Z-OSu或者Fmoc-OSu反應，上相應的保護基。

Boc保護基的脫保護

Boc保護基是一個對酸敏感的基團，在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。而在固相肽合成中，由于TFA會帶來一些副反應（如在得到的胺上上一個三氟乙酰基等），因此多采用1-2M HCl/有機溶劑。一般而言用HCl/二氧六環，比較多見。脫保護的反應式如圖七所示。

圖七

酸性條件下，脫保護的機理如圖八所示。質子酸活化叔丁氧羰基，釋放二氧化碳，得到相應的胺以及叔丁基正離子。叔丁基正離子重排得到異丁烯。當體系中含有醇或羧酸時，可以被叔丁基正離子捕獲，得到相應的副產物。

圖八

本文簡單的介紹了Boc-酸酐的性質，以及用作Boc保護基引入與脫除時的一些注意事項。

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參考文獻:

[1] Chankeshwara, S. V.; Chakraborti, A. K. Org. Lett. 2006, 8, 3259-3262.

[2] Niu, X.; Joseph, A. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2010, 20, 4812-4815.

[3] Li, J.; Smith, D.; Wong, H. S.; Campbell, J.A.; Meanwell, N.A.; Scola, P. M. 

Synlett, 2006, 5, 725-728.

[4] WO2012/22792, 2012, A1.

[5] Tirayut, V. Terahedron Lett. 2006, 47, 6739-6742.