RMMR樹脂是以Rink酰胺樹脂為基礎，順利獲得Fmoc-Lys衍生物構建樹枝狀分散的活化位點，最終固定于AM樹脂上（圖1），其溶脹能力與商用樹脂相當，且穩定性好，6個月內無降解。

圖 1 RMMR的組成

該反應器是順利獲得在樹脂上連接四個羧基活化位點（見圖2）和一個肽合成位點，在DIC和N-Fmoc氨基酸存在下形成多個活性酯中間體，促進N端氨基和相鄰激活中間體快速實現分子內或分子間的O→N酰基轉移（僅有一個氧酰基進行偶聯），從而提高空間位阻肽的合成效率，最后經哌啶處理，可同時完成Fmoc保護基的脫除和未反應的活性酯的再生。其作用機制如下圖3所示。

圖2 通用活性激活試劑及其衍生物

圖3 RMMRs作用機制

在常規多肽的合成中，分別采用以Oxyma-C和HOBt-C為活性位點的RMMA樹脂和商用Rink Amide樹脂合成四肽Q-W-R-K-NH2和八肽血管緊張素II酰胺，結果對比如下表。

表1 不同樹脂合成四肽和八肽的結果對比

注：表中數值為粗品純度

實驗結果表明，RMMR樹脂合成的多肽在質量上與商用Rink Amide樹脂合成的肽相當。此外，使用Oxyma-C RMMR樹脂采用手動合成模式的粗品純度為97%，而自動化合成的純度為94%，兩種操作模式結果相近。

• N-甲基化肽的合成

在合成含有N-甲基化氨基酸的多肽時，RMMR樹脂顯著提高了縮合效率，產物純度最高可至98%，而使用Rink Amide樹脂所得產品純度大都低于20%。部分實例如下圖4所示。

圖4 不同樹脂合成N-甲基化多肽

• 含α,α-二取代的多肽合成

RMMR樹脂在合成含有α,α-二取代氨基酸(如Aib，α-氨基異丁酸)的多肽時同樣表現出優異的合成能力。對于含有兩個陸續在α,α-二取代氨基酸的序列（如下圖5），純度可達90%以上，相對的，商用Rink Amide樹脂很難有效合成相應的多肽。

圖5 不同樹脂合成陸續在α,α-二取代多肽

• 復雜分子alamethicin F類似物的合成

圖6 alamethicin F類似物的合成

該團隊為進一步驗證RMMR樹脂在復雜結構中的適用性，采用Oxyma-C RMMR樹脂合成了含有8個Aib殘基的alamethicin F類似物，實驗結果表明，RMMR樹脂對復雜空間位阻多肽同樣高效：所得粗品純度可以高達88%，其分離收率也達到了73%。

上述實驗表明，RMMR系列樹脂順利獲得其固定化酰基轉移機制，突破了傳統固相合成在制備空間位阻肽時的局限，顯著提高了縮合效率。

RMMR系列樹脂順利獲得模擬核糖體的酰基轉移機制，為合成具有藥用潛力的空間位阻肽給予了一種高效且可靠的解決方案，特別是在引入N-甲基化和α,α-二取代氨基酸方面表現出色。另外，應用此系列樹脂合成挑戰性氨基酸，僅需使用商業化的Fmoc氨基酸和DIC試劑，同時兼容手動和自動合成模式，展現出廣闊的應用前景。

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參考文獻：

[1] Wei, S.; Zhang, X.; Yao, Z., et al. Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides[J]. Nat. Chem. 2025, 17, 1596?1606.