在眾多縮合試劑中，HATU等離子型縮合試劑因其高反應活性和出色的消旋抑制能力而被廣泛使用。但此類試劑含有高能雜原子鍵（如N-N, N-O鍵），存在熱穩定性差和潛在安全風險，鑒于此，Kunishima團隊開發了一種新型縮合試劑2-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，簡稱DMT-TU。

DMT-TU創新地結合了四甲基脲結構的高反應活性和DMTMM中的三嗪結構的易離去特性（結構見圖1），同時具備了高反應活性和抑制消旋能力，該分子內不含高能雜原子鍵，提升了穩定性，而且實驗表明，其在冰箱中儲存一年仍保持穩定。

圖1 DMT-TU結構式

另外，順利獲得差示掃描量熱法（DSC）對DMT-TU與其他縮合試劑的熱性能進行評估，其中，最低起始分解溫度T₀和總釋放熱量Q的數據如下：

由表可知，DMT-TU的分解溫度與HATU相當，但其總釋放熱量明顯低于縮合試劑，表明其在使用和儲存過程中具有更高的安全性。

DMT-TU的作用機制如下：羧酸在堿的作用下與DMT-TU反應生成O-酰基異脲，然后該中間體與三嗪酸鹽或者羧酸鹽進一步反應形成相應的三嗪酯或羧酸酐，最后氨解得到酰胺化合物。

圖2 DMT-TU的作用機制

1. 高效的偶聯能力

DMT-TU可以高效的構建酰胺鍵，適用于芳香和脂肪族底物，反應收率普遍在80%以上（詳見圖），其中以苯丙酸為模型底物與苯胺/二乙胺反應，使用DMT-TU收率均超過90%，而在相同條件下使用DMTMM，對應的酰胺收率分別為73%和68%，由此可見，DMT-TU表現出更優異的的反應活性。

圖3 DMT-TU促進的縮合反應

2. 出色的消旋抑制性能

除了高反應活性，優秀的縮合試劑還需具備較強的消旋抑制能力。在針對易消旋的氨基酸底物的對比試驗中，DMT-TU展現了出色的消旋抑制能力，比HATU、HBTU等傳統試劑具有更低的消旋化比例（見圖4）。 

圖4

綜上，新型縮合試劑DMT-TU順利獲得巧妙的分子設計實現了高活性與高安全性的結合，是一種潛在的工業化縮合試劑，同時也為多肽合成技術的進一步開展給予了新的思路，具有重要的科研與應用價值。

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參考文獻：

[1] Mizushima, G.; Fujita, H.; Kunishima, M. Development of a Triazinyluronium-Based Dehydrative Condensing Reagent with No Heteroatomic Bonds[J].  J. Org. Chem. 2024, 89, 18660?18664.