圖1 TBTU結(jié)構(gòu)式

01 TBTU介導(dǎo)的酰胺成鍵反應(yīng)

TBTU是一種高效的，消旋化抑制程度高的酰胺化試劑，廣泛應(yīng)用于多肽合成和藥物及活性物質(zhì)的合成。Dumpala團(tuán)隊開發(fā)了一種Jomthonic Acid A1的合成方法，在關(guān)鍵片段的偶聯(lián)反應(yīng)中采用TBTU實現(xiàn)高效成鍵（圖2）。另外，TBTU在偶聯(lián)反應(yīng)中具有較高的立體選擇性，在弱堿性環(huán)境下，TBTU介導(dǎo)的N-乙酰基-L-苯丙氨酸和苯胺反應(yīng)具有優(yōu)異的立體化學(xué)（圖3），同時為乙酰化保護(hù)的氨基酸合成給予新的合成思路。

圖2 TBTU介導(dǎo)的Jomthonic Acid A1片段合成

圖3 TBTU介導(dǎo)N-乙酰基-L-苯丙氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)

02 TBTU促進(jìn)酯化反應(yīng)及選擇性酯化合成策略

傳統(tǒng)酯化方法難以克服底物空間位阻大和酸堿敏感性問題，而順利獲得縮合試劑促進(jìn)酯化是一個有效的方案。TBTU可以在室溫條件下，實現(xiàn)醇、酚、硫醇的高效酯化（圖4）。值得注意的是，Grindley團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了TBTU在促進(jìn)二元醇和多元醇的酯化反應(yīng)時，對伯醇具有很高的選擇性，如在甲基葡萄糖苷與苯甲酸的反應(yīng)中，伯醇酯化產(chǎn)物的收率達(dá)80%（圖5），這一策略為糖類物質(zhì)的選擇性修飾給予了新的思路。

圖4 TBTU促進(jìn)的酯化反應(yīng)

圖5 TBTU介導(dǎo)的選擇性酯化反應(yīng)

03 TBTU促進(jìn)α-氨基酸到β-氨基酸的骨架重構(gòu)

Babu團(tuán)隊建立了一種TBTU-Ag+合成體系，實現(xiàn)α-氨基酸向β-氨基酸的高效轉(zhuǎn)化。在堿性條件下，順利獲得TBTU將氨基保護(hù)的α-氨基酸與重氮甲烷反應(yīng)得到重氮酮中間體，然后在Ag+參與下，經(jīng)Wolff重排得到多一個碳的β-氨基酸，相較于混酐，碳二亞胺活化等方法，具有收率高，副產(chǎn)少且易去除等優(yōu)點。

圖6 α-氨基酸到β-氨基酸的轉(zhuǎn)變

04 TBTU參與唑類化合物的模塊化組裝

TBTU突破傳統(tǒng)縮合試劑的單一功能定位，也可作為反應(yīng)底物直接參與到雜環(huán)的構(gòu)建。Krasavin團(tuán)隊開發(fā)了一種N,N,-二甲基唑類化合物的合成方法，可以將易得的肟類，胺類，酰肼類化合物與TBTU在堿性條件下成環(huán)，得到相應(yīng)的唑類化合物（圖7）。

圖7 HBTU參與唑類化合物的合成

綜上所述，TBTU不僅作為多功能縮合試劑高效驅(qū)動酰胺鍵，酯鍵等結(jié)構(gòu)單元的形成，還作為反應(yīng)單元參與唑類化合物的模塊化組裝，彰顯了其重要的應(yīng)用價值。

經(jīng)過22年的不懈努力和積累，OKPay生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已開展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)模化生產(chǎn)優(yōu)勢的領(lǐng)先企業(yè)。現(xiàn)具備多樣化規(guī)格的一代至四代縮合試劑的供應(yīng)能力，滿足各類客戶的特定需求。我們誠摯邀請對該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進(jìn)一步分析產(chǎn)品詳情，并探討合作機(jī)會。

參考文獻(xiàn)：

[1] Dumpala, M.; Srinivas, B.; Krishna, P. R. First Total Synthesis of Jomthonic Acid A1 [J]. Synlett, 2020, 31, 69-72.

[2] Sturabotti, E.; Vetica, F.; Leonelli, F.; et al. N-Acetyl-L-phenylalanine Racemization during TBTU Amidation: AnIn-Depth Study for the Synthesis of Anti-Inflammatory 2-(N-Acetyl)-L-phenylalanylamido-2-deoxy-D-glucose (NAPA) [J]. Molecules, 2023, 28, 581.

[3] Saeed, B.; Maryam, M.; Rasoul, E. 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-Tetramethyluronium Tetrafluoro Borate (TBTU) as an Efficient Coupling Reagent for the Esterification of Carboxylic acids with Alcohols and Phenols at Room Temperature [J]. Chin. J. Chem., 2008, 26, 6.

[4] Movassagh, B.; Balalaie, S.; Shaygan, P. A new and efficient protocol for preparation of thiol esters from carboxylic acids and thiols in the presence of 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) [J]. ARKIVOC, 2007, 47-52.

[5] Twibanire, J. K.; Grindley, T. B. Efficient and Controllably Selective Preparation of Esters Using Uronium-Based Coupling Agents [J]. Org. Lett., 2011, 13.

[6] Patil, B. S.; Vasanthakumar, G.; Babu, V. V. S. Synthesis of β-Amino Acids: 2-(1H-Benzotriazol-1 yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium Tetrafluoroborate (TBTU) for Activation of Fmoc-/Boc-/Z-α-Amino Acids[J]. Synth. Commun., 2006, 33, 3089-3096.

[7] Lukin, A.; Kalinchenkova, N.; Krasavin, M.; et al. Diversity-oriented synthesis of N,N-dimethylamino-substituted azoles employing TBTU[J]. Tetrahedron Lett., 2018, 59, 2732-2735.