1. 引言

酰胺在化學合成中有著非常廣泛的應用，尤其是順利獲得縮合酰化制備酰胺，在實驗室合成中使用頻率很高，羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法：這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產物方向轉移。本文介紹了幾種羧酸與胺的縮合酰化反應。

2.1 混合酸酐氯甲酸酯法
主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐，而后再與胺反應得到相應的酰胺。這一反應如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用于無取代酰胺的合成。（圖1）

圖1

2.2 混合酸酐羰基二咪唑法
應用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應得到活性較高的酰基咪唑，許多酰基咪唑有一定的穩定性，有時可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。（圖2）

圖2

2.3 混合酸酐磺酰氯法
羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺【1】。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對甲苯磺酰氯（TsCl）和對硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。（圖3）

圖3

2.4 混合酸酐Boc酸酐法
順利獲得酸與Boc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯酰胺。（圖4）

圖4

2.5 碳二亞胺類縮合劑DCC縮合法
一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產物二環己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此順利獲得一些常用的純化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除的很徹底；由于二環己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小， 因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環己基脲后再進一步處理。（圖5）

圖5

2.6 碳二亞胺類縮合劑DIC縮合法
DIC由于其產生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。（圖6）

圖6

2.7 碳二亞胺類縮合劑EDCI縮合法
現在在藥物化學中用的最多的是EDCI，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產率太低）。（圖7）

圖7

2.8 碳鎓鹽類的縮合劑法
現在常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。（圖8）

圖8

HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，經常是在其它縮合劑效果不好時用到它。HBTU 可以用于大多數縮合反應，然而其較低的收率是限制用于大量生產的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業化生產，其高活性要歸功于有更好活性的Cl-HOBt 中間體。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將HATU和HBTU的二甲胺基變為四氫吡咯基可以得到活性比它們更高的O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）。

使用碳鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是順利獲得分子內的轉移，一步得到相應的活性酯，以HATU的縮合反應為例，說明其反應機理。（圖9）

圖9

2.9 鏻鎓鹽類的縮合劑
最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （BOP）試劑，該試劑由于產生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產物，因而近年來被活性更好的，不產生致癌的副產物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （PyBOP）所代替。（圖10）

圖10

PyBOP的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOP可以得到更好的結果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。(圖11）

圖11

2.10 有機磷類縮合劑
DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到酰化的唑烷。BOP-Cl 的溶解性較差，導致反應時間較長，有時會長達四五天，常用DMF做反應溶劑。（圖12）

圖12

應用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺[2]：圖13反應用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以得到94%收率。

圖13

2.11 其他縮合劑
三苯基磷-多鹵代甲烷[3]、三苯基磷-六氯丙酮[4]、三苯基磷-NBS[5]等也可以用于酰胺的縮合。（圖14）

圖14

有報道用DMTMM為縮合劑，反應可以在醇或水中反應。（圖15）

圖15

三苯基磷-六氯丙酮（圖16）， 三苯基磷-NBS（圖17）也可用作合成酰胺。

圖16

圖17

參考文獻：

[1] SJ Lau，JP Laussac，B Sarkar. Biochem J. 1989; 257(3): 745-750  

[2] B?cker W , Dralle H , Hüsselmann H , Bay V , Brassow M. 1980; 385(2): 187–200.

[3] A Ignatious , J Rahul .1990; 232(2): 1105-1112.

[4] G B Villeneuve ，T H Chan.1997; 38: 6489–6492.

[5] Higuchi H, Shimizu K, Ojima J, Sugiura K.1995; 36: 5359-5362.