本文將對氨基保護基中的鄰苯二甲酰基系列進行簡要介紹。

一

簡介

鄰苯二甲酰基及其衍生物是一類常用的氨基保護基（結構見下圖，后續統稱鄰苯二甲酰基，具體保護基用其簡稱表示），在復雜有機分子尤其是多肽和糖類的合成中應用廣泛。

圖1 常見的鄰苯二甲酰保護基

鄰苯二甲酰基通常用來保護伯胺，其在常規酸性條件下、催化氫解以及NH3(l)/Na還原等體系中均能保持穩定，相較于其他酰基保護基，鄰苯二甲酰基可以實現氨基的全取代，從而在多肽合成中有效抑制消旋化。然而，其在堿性條件和強親核試劑存在下不穩定，常用水合肼來進行脫保護。

二

引入方法

1. 鄰苯二甲酸酐法

Kurita等人在殼聚糖氨基保護時，采用鄰苯二甲酸酐在含5%水的DMF溶液中，120℃反應引入Pht保護基，收率>80%。在此條件下，氨基可以被選擇性保護，而羥基不受影響（路線2），同時Kurita等人還發現，如果在純的DMF中反應，則會得到氨基和羥基同時被保護的副產物（路線1）。

此方法通常需要在較高的溫度下進行，若分子內含有多個氨基（仲胺和伯胺共存），易發生仲胺參與的副反應，但此方法后處理較為簡單，適用于工業化生產。

2. 鄰苯二甲酸單乙酯法

Aguilar等人采用鄰苯二甲酸單乙酯在堿（如DIEA）和縮合試劑PyBOP存在下促進酰胺反應的發生，從而引入Pht保護基。

該方法操作相對繁瑣，反應時間較長，同樣不適用于多個氨基共存的情況。

3. N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺法

Jonghe等人在進行氨基保護時，采用N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺在堿性條件下引入Pht保護基。

該方法反應溫和，成本低，可以在仲胺存在的情況下選擇性保護伯胺，是現在比較主流的一種引入方法。

4. N-苯磺酰基鄰苯二甲酰亞胺法

Khalifa等人開發了一種順利獲得N-苯磺酰基鄰苯二甲酰亞胺（由鄰苯二甲酰亞胺和苯磺酰氯反應制得）高效引入Pht保護基的方法。，此方法在乙腈回流的條件下即可引入Pht，收率高，且無需額外加堿，適用于多種芳香胺和脂肪胺。

三

脫除方法

選擇合適的脫除方法至關重要，不僅脫除效率高，還能確保其他保護基不受影響。

1. 肼解法

通常情況下，Pht保護基的脫除采用肼解法，一般在水合肼的醇溶液中回流反應即可完全脫除，在此條件下，Cbz、Boc、Ts、Trt等保護基不受影響。

2. NaBH4/i-PrOH/AcOH法

此法作為肼解法的補充，在肼解效果不佳的時候，采用此條件可以很好的脫去Pht。

3. 乙二胺法

該系列中的四氯鄰苯二甲酰基（TCP）在乙二胺的存在下選擇性地脫除，而酯基和Pht則不受影響。

四

合成策略

Pht保護基可以順利獲得暫時失活的方式保證其他反應的正常進行，再重新“復活”的策略用于特定場景。鑒于Pht在堿性和親核試劑存在下的穩定性較差，可以順利獲得與四氫吡咯反應得到更穩定的衍生物，待其他反應完成后，再在酸性條件下再生為Pht基團，繼續參與后續反應。

本文概述了氨基保護基—鄰苯二甲酰基的引入、脫除方法及其在合成策略中的拓展應用，希望能對相關工作者給予參考和思路構建。

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