三苯甲基系列保護(hù)基是一類空間位阻較大的保護(hù)基，引入和脫除條件溫和，操作簡便，其穩(wěn)定性高，特別適用于多官能團(tuán)化合物的選擇性保護(hù)。此外，三苯甲基系列保護(hù)基的引入有助于化合物形成晶體，易順利獲得結(jié)晶法提純。

常見的三苯甲基系列保護(hù)基主要包括：三苯甲基（Trt），4-甲氧基三苯甲基（MMT），4,4'-雙甲氧基三苯甲基（DMT），4,4',4''-三甲氧基三苯甲基（TMT）（圖1），該系列保護(hù)基在堿性條件或親核試劑存在下比較穩(wěn)定，但在酸性條件下易被脫除，其在酸性條件下的脫除活性為TMT>DMT>MMT>Trt。鑒于該系列保護(hù)基的引入和脫除方法基本相似，本文著重以Trt為例進(jìn)行介紹。

圖1 常見的三苯甲基系列保護(hù)基結(jié)構(gòu)

由于位阻較大，三苯甲基系列保護(hù)基通常用于保護(hù)伯胺，其功能與三氟乙酸乙酯、N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺類似，可實現(xiàn)伯胺的選擇性保護(hù)。此外，在多肽合成中，三苯甲基保護(hù)能有效抑制反應(yīng)過程中的消旋化，尤其適用于含組氨酸的多肽。

Trt保護(hù)基通常在堿性條件下采用Trt-Cl進(jìn)行反應(yīng)，這是最常用的引入方法之一，其他方法還包括Trt-OH（三苯甲醇）和Ac2O在酸性條件下進(jìn)行，或采用TMSCl/Et3N/Trt-Cl的組合引入三苯甲基，實例如圖2：

圖2 三苯甲基引入實例

盡管三苯甲基的穩(wěn)定性比較高，卻是酸敏感基團(tuán)，在多種酸性條件下很容易脫除，如鹽酸體系、TFA、醋酸等。Boc保護(hù)基通常也是在酸性條件下脫除，故可依據(jù)不同保護(hù)基對酸敏感的差異進(jìn)行選擇性脫除，例如：在50%HOAc水溶液中，可以很容易脫除Trt，而Boc保護(hù)基不受影響。Sieber等人考察了Trt-His(Trt)-Lys(Boc)-OMe中Trt、Boc保護(hù)基的穩(wěn)定性（圖3），發(fā)現(xiàn)組氨酸側(cè)鏈的Trt保護(hù)基要比α-氨基上的Trt更穩(wěn)定，而且，在1 N HCl/醋酸體系內(nèi)，Boc會被脫去而組氨酸側(cè)鏈的Trt不受影響。

圖3  Trt-His(Trt)-Lys(Boc)-OMe中Trt、Boc保護(hù)基的穩(wěn)定性探究

除此之外，三苯甲基還可以順利獲得以下方法脫保護(hù)：

1. 還原脫除

可在Pd/C氫化（下圖）、Na/NH3(l)等還原條件下脫去Trt保護(hù)基。其中，在催化氫化條件下，Trt的脫除速度顯著低于O-Bn、N-Cbz等保護(hù)基，故可以根據(jù)不同保護(hù)基的特性進(jìn)行選擇性脫除。

圖4 Pd/C催化氫化脫Trt

另外，Chandrasekhar團(tuán)隊開發(fā)了一種將N-Trt保護(hù)一步轉(zhuǎn)化為N-Boc保護(hù)的方法，順利獲得Pd(OH)2/C、PMHS（聚甲基氫硅氧烷）的作用下，實現(xiàn)單步合成N-Boc化合物，效率高，底物范圍廣。

圖5 一步法合成N-Boc保護(hù)

2. 路易斯酸脫除

對于對質(zhì)子酸敏感的底物，路易斯酸如ZnBr2，BF3·Et2O等是有效的脫保護(hù)試劑。例如，在BF3·Et2O/Me3SiH/HFIP（六氟異丙醇）體系內(nèi)可以快速，高效脫除。

圖6 路易斯酸脫MMT

3.CAN（硝酸鈰銨）試劑脫除

CAN試劑可以順利獲得單電子轉(zhuǎn)移的方式脫除Trt，從而氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?fù)離子，過程中需要醋酸等給予氫質(zhì)子才能得到游離胺，否則會重新生成原料。

圖7 CAN試劑脫Trt

三苯甲基系列保護(hù)基以其易于引入和脫除的特性，廣泛應(yīng)用于核苷和多肽合成中。空間位阻為其給予較好選擇性的同時，也對某些反應(yīng)產(chǎn)生了限制：大部分的Trt-氨基酸難以采用混酐法、疊氮法構(gòu)建酰胺鍵，同時Trt-氨基酸酯由于較大的空間位阻，其酯基水解也較為困難。

因此，科研工作者在深入分析各類保護(hù)基特性后，可結(jié)合具體反應(yīng)條件和分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇最合適的保護(hù)策略，以高效合成目標(biāo)化合物。

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