酰化反應是有機合成中常見的一類反應，它是構建酰胺、酯等化合物的基礎反應。在眾多酰化反應中，縮合試劑應用尤為普遍，尤其是在酰胺鍵的形成過程中。到現在為止，市場上已有多種縮合試劑供不同合成場景選擇，然而對于那些大位阻的酸和親核性較弱的胺類之間的反應，依然缺乏高效的解決方案。近年來，百時美施貴寶公司基于對TCFH（N, N, N′, N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽）的深入研究，成功開發了一種高效的縮合體系，可以很好的解決該類挑戰性的酸胺縮合。

這套體系以TCFH和NMI（N-甲基咪唑）的組合形式出現，能夠原位生成高反應性的N-酰基咪唑鎓鹽，這個黃金組合不僅能以高收率將非活性胺（苯胺類）酰化，并且在反應過程中未發現差向異構化現象。其反應條件溫和，無需在惰性氛圍下進行，也不需要嚴格的無水條件，產生的副產物具有良好的水溶性，便于后續的產品純化工作。此外，該體系還適用于醇和硫醇的酯化反應。下圖是TCFH-NMI介導的縮合反應通式：

在Gregory L. Beutner團隊的研究中，他們對比了其他常用的縮合試劑和堿，發現在實現非活性胺轉化方面，這些縮合試劑的轉化率較低，往往只能停留在活性酯或者形成酸酐副產物。相比之下，TCFH-NMI體系能夠溫和，高效的實現酸胺縮合反應。

TCFH-NMI體系形成酰胺鍵的過程涉及兩個中間體，具體如下：

此外，為了拓寬TCFH-NMI體系的應用前景，該團隊還研究了含有α-立體中心的酸和非活性胺的縮合反應，并與其他縮合試劑進行了對比。結果顯示，TCFH-NMI組合不僅可以高效的完成縮合反應，同時還能保持α-立體中心的構型完整，展現出廣泛的底物適用性，而其他縮合試劑的轉化率較低，即便BEP等的轉化率較高，卻不能維持立體專一性。

值得一提的是，TCFH-NMI組合在多肽偶聯中同樣表現出色，可以較好的保持手性中心的完整性。

除了酰胺鍵的合成，TCFH-NMI體系也能有效構建酯鍵，如圖所示：

總的來說，TCFH-NMI這個黃金組合以其卓越的性能，在溫和條件下原位生成酰基咪唑鎓鹽進而高效的合成具有挑戰性的酰胺鍵。反應條件的溫和性以及副產物良好的水溶性，大大簡化了后續的處理和分離工作，為大位阻酸和非活性胺的反應給予了一種有效的合成方法。

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