幾種常見氨基的烷基保護(hù)基的引入與脫除

在前面的文章中，我們綜述了常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基，本文我們將綜述另外一類常見的氨基保護(hù)基——烷基類保護(hù)基。這幾種常見的保護(hù)基主要包括：三苯甲基（Trt）、芐基（Bn）、對甲氧基芐基（PMB）、2,4-二甲氧基芐基（DMB）。這類保護(hù)基主要的特點是：它們在堿性條件下都是穩(wěn)定的，并且通常保護(hù)之后的氨基不太容易繼續(xù)發(fā)生烷基化反應(yīng)。與之對比的是，烷氧羰基保護(hù)之后的氨基，由于氮上的氫酸性增強(qiáng)，在堿性條件下容易發(fā)生進(jìn)一步的烷基化反應(yīng)。

（一）三苯甲基（Trt）

三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。

在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來接肽。但Trt的立**阻只表現(xiàn)在對Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對長鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，Trt還是可用的，特別是對于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實現(xiàn)Cbz和Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。

1.1 三苯甲基（Trt）的引入

氨基與三苯基氯甲烷在堿性條件下很容易就可以發(fā)生反應(yīng)。需要注意的是因Trt立**阻很大 ，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。另外，氨基酸上的氮原子如果需要引入三苯甲基（Trt），可以采用以下方法：（1）先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸；（2）用過量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸；（3）用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸

引入保護(hù)基實例：

1.2 三苯甲基（Trt）的脫除

Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流數(shù)分鐘順利除去。這時N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。

Trt對酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對醋酸比較敏感，在80%的醋酸中，Trt的脫除速度大約比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下選擇性地脫去Trt,如用0.1M HBr/HOAc為試劑，Trt脫去速度反而慢于Boc。

Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式）。

脫保護(hù)實例：

（二）芐基（Bn）

芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以順利獲得Na/NH3脫除。

2.1 芐基（Bn）的引入

一般采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或采用與苯甲醛在NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3等還原劑的條件下，利用還原胺化制備。

引入保護(hù)基實例：

2.2 芐基（Bn）的脫除

Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化. 在用催化氫化(H2, Pd/C)脫芐時,由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.一般加酸或Boc2O促進(jìn)Bn的離去。催化氫解選擇性：Cbz, -OBn>R2NBn

當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團(tuán)時，一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時可以用AlCl3進(jìn)行脫除。

脫保護(hù)實例：

（三）對甲氧基芐基（PMB）

對甲氧基芐基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一。它對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化選擇脫P(yáng)MB；同樣，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫P(yáng)MB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。

3.1 對甲氧基芐基（PMB）的引入

PMB一般采用氨基與MeOC6H4CH2Cl在堿性條件下（K2CO3、i-Pr2NEt等）在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，也可以使用還原胺化的方法制備。

引入保護(hù)基實例：

3.2 對甲氧基芐基（PMB）的脫除

對甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，一般使用CAN、 DDQ或SmI2氧化去保護(hù)，在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。

脫保護(hù)實例：

（四）2,4-二甲氧基芐基（DMB）

2,4-二甲氧基芐基（DMB）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一, 對催化氫解較Cbz、PMB和Bn穩(wěn)定，故用H2/8%Pd-C/EtOH處理，則可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,4-二甲氧基芐基、3,5－二甲氧基芐基代替2,4-二甲氧基芐基

同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可保留N-DMB, 而除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMB和PMB容易脫除。另外，在設(shè)計合成路線時，2,4-二甲氧基芐胺可以被用為氨的等價物加以使用。

4.1 2,4-二甲氧基芐基（DMB）的引入

2,4-二甲氧基芐基（DMB）一般由還原胺化類引入，或2,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價體引入。

引入保護(hù)基實例：

4.2 2,4-二甲氧基芐基（DMB）的脫除

DMB容易用酸脫去，如用TFA, TsOH或HCl的有機(jī)溶液在0℃或室溫即可順利除去。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影響。

脫保護(hù)實例：

氨基的烷基保護(hù)基團(tuán)雖然不像烷氧羰基保護(hù)基那么常用，但是在有些特定的合成中，展現(xiàn)出其獨到的價值和作用。因此我們在合成中需要綜合考慮各種保護(hù)基的優(yōu)勢和特點才能充分發(fā)揮它們的價值。

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