近些年，隨著固相合成，基因重組技術以及新型的化學修飾方法等技術的建立，極大地有助于了多肽的合成及多肽藥物的開展。現在，多肽類藥物已被廣泛應用于糖尿病，肢端肥大癥，癌癥等疾病的治療。

肽廣泛存在于自然界和生命體中，是一類由兩個或多個氨基酸順利獲得肽鍵連接組成的天然物質，同時也是蛋白質不完全水解的產物。迄今在生物體內已發現的多肽種類繁多，他們在參與和調節機體內生命活動方面發揮了重要作用。根據氨基酸的組成數量可以分為寡肽（2-10個氨基酸）和多肽（10-100個氨基酸）。

自首個多肽——催產素成功合成以來，科學家們經過數十年的不懈努力，已經開發了多樣的多肽合成方法。這些合成方法主要分為生物合成法和化學合成法。

生物合成法包括提取法，酶解法，基因重組法，發酵法等。

天然提取法是一種從動植物體內提取多肽物質的方法，然而，生物體內多肽類物質含量稀小，順利獲得此法取得的多肽純度偏低，而且在提取過程中容易引入病菌等，因此，提取法已逐步被其他方法所替代。

酶解法是順利獲得生物酶將蛋白質降解為多肽。此法具有反應條件溫和等優點，但順利獲得酶解法得到的多肽大都為混合物，后續分離提純難度較大，相較之下，酶解法在食品，化妝品等行業里更為常見。

基因重組法是順利獲得基因技術將某些序列的多肽轉移至原核或真核細胞中重組DNA并進行表達，此法具有定向表達強，無需多肽載體以及保護基團的參與等優點，是現在應用最多的生物合成法，但基因重組法存在純化困難等問題。

發酵法是順利獲得微生物的代謝作用發酵產生活性多肽的方法，這種方法成本相對較低，但由于此法是依賴于微生物代謝，因此只能用來生產已知有益的活性多肽，應用范圍有限，不屬于主流的多肽生產方法。

化學合成法包括液相合成法和固相合成法，現在化學合成仍是合成多肽類物質的最主要方法。在多肽合成中，肽鍵（即酰胺鍵）的形成是關鍵步驟，多肽合成試劑是構建酰胺鍵的專用試劑，對于提高酰胺鍵的成鍵效率，產品純度及收率等發揮了重要作用。

在合成中，試劑的性能決定了合成策略的有效性。多肽合成試劑根據其性能可以劃分為縮合劑、保護劑和手性消旋抑制劑。縮合劑主要用于促進羧酸與胺之間酰胺鍵的形成，其可以有效降低反應能壘，提高成鍵效率。這些試劑廣泛應用于多肽藥物及小分子化學藥物的合成中，具體包括碳二亞胺型（如DCC，DIC等）和鎓鹽型，后者又可分為脲正離子型（如HBTU，HATU等）和磷正離子型（如PyBOP）；保護劑是一類將活性基團保護起來使其暫時失活的試劑，可以有效避免非目標反應的發生，這在有機和藥物合成中非常普遍。在多肽合成中，常用于保護氨基，常用的有Fmoc系列保護劑和Boc系列保護劑；手性消旋抑制劑是在合成中能有效抑制產品消旋化，提高產品的光學純度的試劑，常用的消旋抑制劑有HOBt，HOPO等。

縮合試劑的應用極大地推進了多肽合成進程。化學合成的基本流程包括：保護不參與反應的活性基團：活化羧基制備活性中間體從而形成肽鍵；對保護基團進行脫保護。

液相合成法是在溶液中順利獲得化學反應形成肽鍵的方法。此法常用的保護基有Boc和Cbz（Z）兩種，主要采用兩種策略：逐步合成法即按照氨基酸順序順利獲得肽鍵逐步連接；片段合成法是將已合成的兩個或多個多肽片段連接成目標多肽，與固相合成法相比，液相合成法更加適用于短肽的合成，其所用試劑、溶劑等用量小，成本更低，符合綠色化學的原則，同時保護基的可選擇性多，有利于后續的純化和規模化生產。

固相合成法最初于1963年提出后，便成為一種主流的多肽合成方法。此法是以不溶性樹脂為載體，將第一個氨基酸的C端固定于樹脂上，順利獲得縮合反應將預先脫保護的N端與已活化的第二個氨基酸連接，再經過洗滌，重復上述步驟等，直至完成目標多肽的合成。作為固相合成法的核心之一，保護基的選擇起到了關鍵作用，現在，固相合成法主流方法有Boc固相合成法和Fmoc固相合成法：Boc固相合成法中，α-氨基用Boc基團保護，其脫保護使用的是強酸三氟乙酸，而切割肽鏈則需使用有害的氫氟酸，一方面三氟乙酸酸性太強，可能在合成過程中導致肽鏈的斷裂，另一方面，氫氟酸的危險性大，對身體的危害不言而喻。相比之下，Fmoc固相合成法中Fmoc保護基對酸性較穩定，在堿性條件下脫除，無需使用氫氟酸等危險試劑，另外還可以順利獲得Fmoc保護基監控反應進程，從而更精確的控制生產過程，是現在最最受歡迎的固相多肽合成方法。

與液相合成法相比，固相合成法在長肽合成方面展現了明顯的優勢，其操作簡便，中間體無需純化，可以實現自動化和高通量的合成多肽，是現在主流的多肽合成方法。

在多肽治療藥物高速開展的背景下，多肽的合成應從經濟和可持續性角度考慮。綠色多肽合成是全世界科學家面臨的重大挑戰，無論使用固相合成SPPS或是液相合成LPPS，其最終目標都是最大限度地減少雜質以減少純化步驟，從而再次帶來經濟和可持續的懲罰。同時多肽類藥物市場的火熱，意味著多肽制藥行業為了縮短新藥的上市時間將面臨越來越大的壓力。相信在不久的將來，會有更加合適的多肽合成法問世。

隨著多肽治療藥物的迅猛開展，多肽合成技術必須兼顧經濟效益與持續性。無論是固相合成(SPPS)還是液相合成(LPPS)，其目標都是盡量降低雜質含量，以減少繁瑣的純化步驟，提高合成效率，進而減輕經濟和環境的負擔。同時，鑒于多肽類藥物市場需求的持續增長，制藥行業為縮短新藥研發周期，面臨的壓力也在不斷增大。相信在不久的將來，將會出現更加高效、環保的多肽合成方法。

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