有機合成中，經常會遇到一個化合物中含有多個官能團，而我們又只希望在某一官能團發生反應，基于高效、簡捷的原則，找到合適的條件能一步合成是最完美的。通常情況下，這樣的想法很難實現，而是需要將不希望反應的官能團保護起來，待達到目的后再將其恢復至原來的官能團，這種方法稱為“保護基團”（Protecting Groups）法，也是我們今天所要講的主要內容。

由于官能團種類較多，保護基方法更是豐富，本文主要介紹醇羥基保護與脫保護方法。

羥基廣泛存在于許多具有生理意義和合成價值的化合物中，如核苷、碳水化合物、甾族化合物、大環內酯類化合物等。另外，羥基也是有機合成中一個很重要的官能團，可以轉化成羧基、羰基、鹵素等多種官能團。但是，羥基也容易發生氧化、酰基化、取代等等反應，因此在有機合成中尤其是許多官能團的轉化過程中，我們需要將羥基保護起來。

羥基的保護基有很多，但其中只有少部分在實踐中被廣泛應用。羥基的保護主要是順利獲得轉化成醚或者酯的形式來實現，下面我們將著重介紹醚類保護基在羥基保護中的應用。

醚類保護基相較于酯類保護基在羥基保護中應用更加廣泛，主要有硅醚類、烷基醚類、烷氧烷基醚類等，其中硅醚類保護基，因其引入和脫除簡便而受到青睞，是最常見的保護羥基方法之一。

硅醚類保護基在羥基的保護中應用廣泛，硅原子上連接不同的取代基使得其穩定性和活性均有所不同，常用的硅醚類保護基有：三甲基硅基（TMS）、三乙基硅基（TES）、三異丙基硅基（TIPS）、叔丁基二甲基硅基（TBS），以及叔丁基二苯基硅基（TBDPS）等。另外，不同的硅醚保護基位阻有所差異，依據此特性，可以對羥基進行選擇性保護，如TBDPS這種位阻較大的保護基，不能用來保護叔醇；TMS這種位阻較小的保護基可以保護伯醇，仲醇及位阻小的叔醇，另外，保護基的來源也會有所影響，如更高活性的TMSOTf，TBSOTf等可以用來保護位阻較大的仲醇或者叔醇。

硅醚保護通常是用相應的氯代硅烷在堿性條件下與醇進行反應，如：TBS-Cl/咪唑。

硅醚保護基的脫除可以在酸性或堿性條件下進行，不同烷基的硅醚對酸或堿的敏感程度不同，脫保護條件相應的也有所差異，常見的幾個硅醚保護基對酸水解的相對穩定順序為：TMS < TES < TBS < TIPS < TBDPS；對堿的相對穩定性順序為：TMS < TES< TBS ≈ TBDPS < TIPS。另外，由于氟和硅原子之間較強的親和力，使得氟負離子（F^-）成為最常用的脫保護方法，相關的去保護試劑有四烷基氟化銨，如TBAF (四丁基氟化銨)/THF，吡啶氫氟酸鹽和HF/MeCN等。

烷基醚常用的保護基有芐基（Bn）、對甲氧基芐基（PMB）、三苯甲基類（Tr，DMT）、甲基（Me）、叔丁基（t-Bu）等。

01 芐基（Bn）

芐基是常用的醚類保護基，通常利用Williamson合成法引入，由鹵代烴和相應的醇鈉在DMF或THF中反應而得。實際合成中，根據不同羥基的酸性，選用合適的堿與BnCl或BnBr 反應。

芐基的脫除通常采用氫解的方式除去，Pd/C是最常用的催化劑，氫源可以是氫氣，也可以是環己烯、甲酸銨、異丙醇等。另外，在酸性條件下如Lewis酸TMSI、FeCl₃等存在下也可以除去芐基。

02 對甲氧基芐基（PMB）

引入和脫去方法與芐基相似，經常在三氟乙酸（TFA）中脫除PMB保護基（如TFA、CH2Cl2、r.t.），除此之外，PMB常用的的脫除方法還有氧化法，如DDQ/CH2Cl2-H2O、CAN/MeCN，因此，可以在芐基存在下選擇性地脫去對甲氧基芐基。

03 三苯甲基類保護基（Tr, DMT）

三苯甲基類保護基常用的有三苯基甲基（Tr）和4,4'-二甲氧基三苯甲基（DMT），由于其空間位阻影響，通常用來保護伯醇。其中引入三苯甲基醚常用Tr-Cl, DMAP, Py、Tr-Cl/Et3N/DMAP, CH2Cl2等體系。脫除方法一般采用酸性條件：如TsOH/MeOH、AcOH，也可以用Pd/C加氫的方式除去。4,4'-二甲氧基三苯甲基也常用來保護羥基，引入和脫除方法與Tr相似。

04 甲基（Me）

甲基醚主要順利獲得硫酸二甲酯，碘甲烷，重氮甲烷等試劑引入，常見體系有：NaH/Me2SO4、NaH/MeI等。甲基醚的穩定性比較高，比較難脫除，通常用BBr₃/CH2Cl2體系脫甲基，另外也可以用TMSI/CH2Cl2或MeCN體系脫除，相較于醇羥基，酚羥基常用甲基醚保護，也更容易脫除。

烷氧烷基醚保護基也可以被稱為縮醛類保護基，也是較為多用的一類保護基。常用的保護基有：甲氧甲基（MOM）、三甲硅基乙氧基甲基（SEM）、2-四氫吡喃基（THP）。這些保護基對酸較敏感，通常是在酸性條件下脫除。

其中，MOM、SEM這些保護基的引入大都在堿性條件下，用相應的氯代物與醇反應，常用體系有NaH/THF、DIEA/CH2Cl2等。而脫保護時在酸性條件下進行，MOM需要較強的酸性，SEM對酸更加敏感，在弱酸性條件下即可脫除，另外，SEM保護基由于含有硅基，還可以順利獲得TBAF脫除。

而THP保護基相對特殊，會在保護后引入一個新的手性中心，一般情況下，引入THP在酸催化下進行，如吡啶對甲苯磺酸鹽（PPTS）/DHP/CH2Cl2；TsOH/DHP/CH2Cl2。THP醚在強酸性條件下相對穩定，可以在較為溫和的條件下如HOAc/THF/H₂O（4:2:1）/45℃脫去。

本文主要介紹了醚類保護基在羥基保護中的應用方法，旨在拓寬研究者在合成工作時的選擇范圍。在實際操作中，研究者可以根據具體實驗條件選擇合適的保護與去保護策略，以期達到更高的合成效率。

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